HMO(母乳低聚糖,Human Milk Oligosaccharides)是一种独特的碳水化合物,仅存在于母乳中,是母乳中仅次于乳糖和脂肪的第三大固体成分,功能丰富,能够改善人体的肠道菌群、提高认知、改善肠易激综合征症状等。目前已知的HMOs种类超过150种,各自具有特定结构、功能和应用领域,其中数种HMOs已在多国开展合规工作,而欧美的HMOs最早开启商业化。
本文就当前HMOs在欧盟和美国的获批情况进行了汇总整理,以供企业参考。
欧美对HMO的监管
正如中国的HMOs需申报营养强化剂,各个国家的HMOs上市前均需经过系列报批程序。欧盟的HMOs需申报新型食品(Novel Food),美国则为“一般公认安全(GRAS)”物质认证。
2015年,由Glycom A/S申报的化学合成2’-岩藻糖基乳糖成为首款获得美国FDA GRAS认证的HMO。此后,HMOs在欧美的申报便一路高歌猛进。截止目前(2023年12月14日),欧美获批的HMOs主要包括:
- 2’-岩藻糖基乳糖 (2’-FL)
- 3-岩藻糖基乳糖 (3-FL)
- 乳糖-N-四糖 (LNT)
- 乳糖-N-新四糖 (LNnT)
- 3’-唾液酸乳糖 (3’-SL)
- 6’-唾液酸乳糖 (6’-SL)
- 2’-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖混合物 (2’-FL/DFL)
- 乳糖-N-岩藻五糖I、2’-岩藻糖基乳糖混合物 (LNFP/2’-FL)
欧美获批的HMOs:
根据欧盟和美国的公开可查询信息,瑞旭就当前已获批的各类HMOs汇总整理如下:
2’-FL批准情况
- 欧盟:1个化学法来源,3个微生物来源;
- 美国:1个化学法来源,11个微生物来源;
表1:2’-岩藻糖基乳糖 ( 2’-FL) |
|||
国家/地区 |
获批时间 |
生产菌 |
申报企业 |
欧盟 |
2016.3.16 |
化学合成,无生产菌 |
Glycom A/S |
2016.6.23* |
大肠杆菌 K-12 |
Glycom A/S |
|
2017.11.29 |
大肠杆菌 BL21 |
Jennewein Biotechnologie GmbH |
|
2023.4.26 |
谷氨酸棒状杆菌 ATCC 13032 |
Advanced Protein Technologies Corporation |
|
*:根据申报企业修改单,NF清单建立时直接列入,未发布执行法规。 |
|||
美国 |
2015.9.16 |
化学合成,无生产菌 |
Glycom A/S |
2015.11.6 |
大肠杆菌 BL21 (DE3) #1540 |
Jennewein Biotechnologie, GmgH |
|
2016.11.23 |
大肠杆菌 K-12 DH1 |
Glycom A/S |
|
2018.4.6 |
大肠杆菌 K12 E638 |
Glycosyn & Friesland Campina Domo B.V. |
|
2018.4.23 |
大肠杆菌 K12 MG1655 |
DuPont Nutrition & Health |
|
2019.11.15 |
大肠杆菌 Kl2 LU20297 |
BASF SE |
|
2020.6.12 |
大肠杆菌 INB000846 |
DuPont Nutrition and Health |
|
2021.2.18 |
谷氨酸棒状杆菌 APC199 |
Advanced Protein Technologies Corp. |
|
2021.2.26 |
大肠杆菌 BL21 (DE3) |
Jennewein Biotechnologie GmbH |
|
2022.7.15 |
大肠杆菌 BL21 (DE3) |
Chr. Hansen A/S |
|
2022.10.21 |
大肠杆菌 K-12 DH1 MDO |
Glycom A/S |
|
2023.4.4 |
/ |
Glycom A/S |
3-FL批准情况
- 欧盟:3个微生物来源;
- 美国:3个微生物来源;
表2:3-岩藻糖基乳糖 (3-FL) |
|||
国家/地区 |
获批时间 |
生产菌 |
申报企业 |
欧盟 |
2021.11.22 |
大肠杆菌 K12 MG1655 |
DuPont Nutrition & Biosciences ApS |
2023.1.5 |
大肠杆菌 BL21 (DE3) |
Chr. Hansen A/S |
|
2023.10.23 |
大肠杆菌 K-12 DH1 |
Glycom A/S |
|
美国 |
2021.2.8 |
大肠杆菌 BL21 (DE3) |
Jennewein Biotechnologie GmgH |
2021.8.12 |
大肠杆菌 K12 MG1655 |
Danisco |
|
2022.11.7 |
大肠杆菌 K-12 DH1 MDO |
Glycom A/S |
LNT批准情况
- 欧盟:2个微生物来源;
- 美国:4个微生物来源;
表3:乳糖N-四糖 (LNT) |
|||
国家/地区 |
获批时间 |
生产菌 |
申报企业 |
欧盟 |
2020.4.3 |
大肠杆菌 K12 DH1 |
Glycom A/S |
2023.1.4 |
大肠杆菌 BL21 (DE3) |
Chr. Hansen A/S |
|
美国 |
2019.10.7 |
大肠杆菌 K-12 DHl |
Glycom A/S |
2021.2.2 |
大肠杆菌 BL21 (DE3) |
Jennewein Biotechnologie GmgH |
|
2022.8.23 |
大肠杆菌 BL21 (DE3) |
Chr. Hansen A/S |
|
2023.6.5 |
大肠杆菌 K-12 MG1655 |
Inbiose N.V. |
LNnT批准情况
- 欧盟:1个化学法来源,2个微生物来源;
- 美国:1个化学法来源,5个微生物来源;
表4:乳糖N-新四糖 (LNnT) |
|||
国家/地区 |
获批时间 |
生产菌 |
申报企业 |
欧盟 |
2016.3.16 |
化学合成,无生产菌 |
Glycom A/S |
2016.9.1* |
大肠杆菌 K-12 |
Glycom A/S |
|
2021.6.7 |
大肠杆菌 BL21 (DE3) |
Chr. Hansen A/S |
|
*:根据申报企业修改单,NF清单建立时直接列入,未发布执行法规。 |
|||
美国 |
2015.10.2 |
化学合成,无生产菌 |
Glycom A/S |
2016.11.23 |
大肠杆菌 K-12 DH1(结晶) |
Glycom A/S |
|
2020.10.30 |
大肠杆菌 BL21 (DE3) |
Jennewein Biotechnologie GmgH |
|
2020.12.3 |
大肠杆菌 K-12 DH1(优化工艺,粉末) |
Glycom A/S |
|
2022.12.2 |
大肠杆菌 K-12 DH1 MDO(结晶) |
Glycom A/S |
|
2023.4.4 |
大肠杆菌 K-12 MG1655 |
Inbiose N.V. |
3’-SL批准情况
- 欧盟:2个微生物来源;
- 美国:1个化学法来源和5个微生物来源;
表5:3’-唾液酸乳糖 ( 3’-SL) |
|||
国家/地区 |
获批时间 |
生产菌 |
申报企业 |
欧盟 |
2021.1.29 |
大肠杆菌 K12 DH1 |
Glycom A/S |
2023.1.17 |
大肠杆菌 BL21 (DE3) |
Chr. Hansen A/S |
|
美国 |
2018.9.26 |
化学合成,无生产菌 |
GeneChem, Inc. |
2020.2.21 |
大肠杆菌 K-12 DH1 |
Glycom A/S |
|
2020.10.30 |
大肠杆菌 BL21 (DE3) |
Jennewein Biotechnologie GmgH |
|
2022.7.15 |
大肠杆菌 BL21 (DE3) |
Chr. Hansen A/S |
|
2023.4.5 |
大肠杆菌 K-12 MG1655 |
Inbiose N.V. |
|
2023.4.18 |
大肠杆菌 W (ATCC 9637) |
Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. |
6’-SL批准情况
- 欧盟:3个微生物来源;
- 美国:5个微生物来源;
表6:6’-唾液酸乳糖 (6’-SL) |
|||
国家/地区 |
获批时间 |
生产菌 |
申报企业 |
欧盟 |
2021.1.28 |
大肠杆菌 K-12 DH1 |
Glycom A/S |
2023.5.15 |
大肠杆菌 BL21 (DE3) |
Chr. Hansen A/S |
|
2023.10.24 |
大肠杆菌 W (ATCC 9637) |
Kyowa Hakko Bio Co., Ltd |
|
美国 |
2020.2.24 |
大肠杆菌 K-12 DH1 |
Glycom A/S |
2021.4.23 |
大肠杆菌 BL21 (DE3) |
Jennewein Biotechnologie GmgH |
|
2022.7.15 |
大肠杆菌 BL21 (DE3) |
Chr. Hansen A/S |
|
2023.3.22 |
大肠杆菌 K-12 MG1655 |
Inbiose N.V. |
|
2023.5.12 |
大肠杆菌 W (ATCC 9637) |
Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. |
混合HMOs批准情况
- 2’-FL/DFL:欧美均由Glycom申报,且均已获批;
- LNFP/2’-FL:由Glycom申报,已获批美国GRAS,欧盟方面也已通过EFSA的安全性评估,相信不日便会发布执行法规(见表8)。
表7:2’-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖混合物 ( 2’-FL/DFL) |
|||
国家/地区 |
获批时间 |
生产菌 |
申报企业 |
欧盟 |
2019.11.29 |
大肠杆菌 K12 DH1 |
Glycom A/S |
美国 |
2019.8.20 |
大肠杆菌 K-12 DH1 |
Glycom A/S |
乳糖-N-岩藻五糖I、2’-岩藻糖基乳糖混合物 (LNFP/2’-FL) |
|||
国家/地区 |
获批时间 |
生产菌 |
申报企业 |
美国 |
2023.1.19 |
大肠杆菌 K-12 DH1 |
Glycom A/S |
欧美审批中的HMOs:
当前欧美分别有多款HMOs正在申报中,详见下表:
表8:欧美审批中的HMOs |
||||
物质 |
国家/地区 |
申报时间 |
当前进度 |
申报企业 |
2’-FL |
美国 |
/ |
待定 |
Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. |
/ |
待定 |
Inbiose N.V. |
||
/ |
待定 |
Synaura Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. 虹摹生物科技(上海)有限公司* |
||
3-FL |
美国 |
/ |
待定 |
Chr. Hansen A/S |
3’-SL |
欧盟 |
2021.8.6 |
已通过安全性评估 |
Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. |
LNFP-I / 2’-FL |
欧盟 |
2021.3.24 |
已通过安全性评估 |
Glycom A/S |
除新物质外,欧盟仍有多个已获批HMOs正在申请修订(修订内容通常包括生产菌、质量规格、使用范围以及使用量等):
表9:欧盟获批HMOs修订申报 |
|||
物质 |
申报时间 |
当前进度 |
申报企业 |
2’-FL |
2021.7.8 |
已通过安全性评估 |
Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. |
2021.11.3 |
已通过安全性评估 |
Chr. Hansen A/S |
|
2023.9.21 |
已受理 |
Synaura Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. 虹摹生物科技(上海)有限公司* |
|
LNT |
2023.10.16 |
已受理 |
Inbiose N.V. |
6’-SL |
2023.10.30 |
已受理 |
Inbiose N.V. |
*虹摹生物,蒙牛创投基金投资孵化的合成生物企业,其自主研发的2’-FL于卫健委2023年第8号公告中宣布获批。目前,虹摹生物2’-FL的修订申报已被欧盟EFSA受理,美国GRAS认证也已在审评中。
国际市场角逐激烈
统计数据显示,欧美HMOs的申报企业集中于世界主要HMOs原料供应商,如丹麦的Glycom A/S、德国的Jennewein Biotechnologie GmbH 、比利时的Inbiose NV等。而近年来,海外业界巨头们频频通过收购、并购、协同研发等形式,与HMOs原料端形成合作,抢占该领域的领先席位。
2016年,Glycosyn和菲仕兰(Friesland Campina)签署了技术合作协议,于2017年联合申报了一款微生物发酵生产的2’-FL,并于次年顺利取得GRAS认证;
2020年,荷兰皇家帝斯曼集团(DSM)耗资7.65亿欧元收购了Glycom A/S,二者在早期生命营养领域的高度协同加速了HMOs系列产品线的构建。目前,帝斯曼已具备十数种HMOs的生产能力,多种已投放市场,堪称HMOs商业化的最大推手。
(图源:DSM官网)
同年,科汉森(Chr. Hansen A/S)收购 Jennewein Biotechnologie GmbH,进军HMOs市场,紧密布局并顺利取得多个HMOs的欧美入市许可。
(图源:科汉森官网)
各大资本入局HMOs加剧了行业竞争和分化,研发企业要实现突破,就必须形成自身的技术优势,升级工艺,实现规模化量产,而HMOs的合成专利就是构成技术壁垒的重要部分。行业巨头如科汉森和Glycom也曾就HMOs专利产生多项纠纷,并诉诸法庭。
当前HMOs的主要合成途径通常分为三类:化学法、酶法、微生物发酵法。化学合成的HMOs步骤复杂,成本高昂,并不适合大规模生产,因而报批数量非常有限。微生物来源的HMOs主要以大肠杆菌(E. coli)作为生产菌,各个企业所用菌株各有不同,瑞旭就欧美获批HMOs的生产菌信息整理如下:
表10:HMOs生产菌汇总表 |
||
生产菌 |
菌株 |
企业名称 |
大肠杆菌 Escherichia coli |
K12 DH1 |
Glycom A/S |
K-12 MG1655 |
Inbiose NV; DuPont Nutrition & Health; Danisco |
|
K12 E638 |
Glycosyn & Friesland Campina Domo B.V. |
|
Kl2 LU20297 |
BASF SE |
|
INB000846 |
DuPont Nutrition and Health |
|
BL21 (DE3) |
Jennewein; Chr. Hansen A/S |
|
W (ATCC 9637) |
Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. |
|
谷氨酸棒状杆菌 Corynebacterium Glutamicum |
ATCC 13032 |
Advanced Protein Technologies Corporation |
国内市场蓄势待发
今年10月,卫健委发布第8号公告,2’-FL和LNnT成功获批为营养强化剂,奶粉圈迎来了一波狂欢。虽然较欧美而言,HMOs在国内的获批迟来一步,但其实早在2016年,国家卫计委就曾向社会征求2'-FL作为食品添加剂新品种的意见,而目前尚在申报中HMOs还包括8个2’-FL、1个3-FL,2个6’-SL、2个3’-SL,企业的申报热情可见一斑。
- 了解中国的HMOs审批情况:母乳低聚糖(HMOs)在中国的最新合规进展一览
国内外报批HMOs对比:
物质 |
欧盟 |
美国 |
中国 |
2’-FL |
√ |
√ |
√ |
3-FL |
√ |
√ |
申报中 |
LNT |
√ |
√ |
× |
LNnT |
√ |
√ |
√ |
3’-SL |
√ |
√ |
申报中 |
6’-SL |
√ |
√ |
申报中 |
2’-FL/DFL |
√ |
√ |
× |
LNFP/2’-FL |
申报中 |
√ |
× |
由于国内三新食品的管理限制,2’-FL/DFL和LNFP/2’-FL这类混合物质并不符合我国的申报要求;3-FL、3’-SL和6’-SL的批准进度有待推进;LNT目前仍处于申报空白阶段。
现下,国内消费者对HMOs的认知还相对有限,头部企业便争相推出添加HMOs的儿童奶粉,在同质化严重的乳粉市场抢占消费者认知端的先机。相信随着研发和工艺的进一步迭代,HMOs或将成为行业差异性竞争的一大技术核心力量。
注:
文内数据统计截止日期 2023年12月14日 ,数据来源于各平台公开可查询信息,仅供参考。